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Lipopolisaccaridi (LPS)


Il termine "Lipopolisaccaride" viene usato per meglio definire dal punto di vista chimico i componenti della parete cellulare esterna dei batteri gram-negativi, ovvero le endotossine, la cui storia nella medicina ha antiche origini: gli Egiziani, i Romani, i Persiani, utilizzavano a scopo terapeutico la febbre provocata dalle infezioni batteriche. Nel Medioevo e poi nel 1800, la "febbre-terapia" è stata usata per combattere le più svariate malattie come l'artrite, la depressione maniacale, la sifilide, le malattie della pelle, l'Herpes zoster. Nel 1876 Burdon e Sanderson chiamarono "pirogeni" gli elementi infettanti, causa della febbre. Nel 1892 Pfeiffer coniò il termine "endotossine batteriche".
I Lipopolisaccaridi (LPS) sono molecole altamente complesse e possiedono le caratteristiche dell'immunogenicità, tanto da essere definiti il più potente immunogeno naturale: estraneità di specie, elevato peso molecolare, complessità chimica della struttura. Gli LPS si ottengono dalla membrana dei batteri gram negativi con metodiche di estrazione e di purificazione enzimatica, per solubilizzazione con detergenti, acidi, composti organici, per dialisi, per ultrafiltrazione.
Gli LPS sono termostabili e sensibili agli ossidanti come il superossido, il perossido e l'ipoclorito.

Caratteristiche chimiche


La maggior parte delle informazioni riguardanti la struttura chimica degli LPS sono state ottenute dallo studio dell’specie Escherichia coli e della Salmonella typhi.
Gli LPS hanno peso molecolare superiore a 10kD, differiscono per struttura sia nei batteri dello stesso ceppo sia nei batteri di ceppi diversi. La molecola è composta da tre differenti strutture:




Lipide A
E' la frazione idrofobica che consente alla molecola di rimanere ancorata alla parete batterica. Il Lipide A è un dimero fosforilato di N-acetilglucosamina (NAG), unito ad acidi grassi saturi con legame beta1,6. Alcuni di questi acidi grassi sono esterificati 3-OH e differiscono in ogni ceppo batterico.
La struttura del Lipide A è altamente conservata tra i batteri gram negativi.
Il Lipide A è a sua volta legato a una frazione proteica, denominata endotossina, a cui è imputata la tossicità.

Core o Polisaccaride R
E’ formato da una corta catena di zuccheri presenti in modo ripetitivo che determinano il carattere antigenico della molecola. A sua volta, la catena polisaccaridica è legata a ripetute unità di un particolare e inusuale eteroligosaccaride acido, l'acido 2keto,3-desossioctonico (KDO). Quest'ultimo, essendo invariabilmente presente in tutti gli LPS, è considerato elemento caratteristico della struttura molecolare.
Il Core ha funzione antigenica e varia da ceppo a ceppo.

Polisaccaride O
E’ la frazione molecolare formata da ripetute unità di zuccheri con funzione anch’essa di antigene.


Lipopolisaccaridi e Sistema Immunitario


Gli LPS ottenuti dalla lisi della cellula batterica, si legano nel plasma dell'individuo ospite con proteine specifiche, note come LPS-Binding Proteins (LBP). Questo complesso macromolecolare LPS-LBP interagisce con i recettori CD14 dei Monociti-Macrofagi, innescando la risposta immunitaria



Di questi recettori attualmente si conoscono 13 unità distinte e vengono genericamente indicati col nome di "Toll-receptors" (TLR). I TLR mediano segnali di attivazione aventi come bersaglio finale i geni, che codificano per proteine recettoriali di presentazione dell'antigene e per citochine regolatrici della Risposta Immune .
In particolare, gli LPS interagiscono con TLR4 per la presenza del cofattore MD2.
I TLR sono presenti anche sulla superficie delle cellule dendritiche, agiscono come vere e proprie sentinelle preposte per avvertire immediatamente il Sistema Immunitario della presenza di elementi estranei, attivandolo e indirizzandone il tipo di risposta.
Essi sono quindi la prima linea di difesa.
La stimolazione dei TLR da parte degli LPS si traduce in segnali, che inducono nei Monociti-Macrofagi una serie di risposte immunitarie:
• produzione di ossigeno nascente
• attivazione della cascata del Complemento
• attivazione della via alternativa del Complemento
• produzione di Citochine (IL1, IL6, IL12, TNFalfa, PAF)
• attivazione di IFN
• attivazione delle Cellule NK
Gli LPS hanno effetti diretti sui Monociti-Macrofagi e sui Linfociti B. Nei Macrofagi inducono l'attivazione e quindi il potenziamento della fagocitosi e della chemiotassi, la citotossicità con produzione di enzimi lisosomiali, la produzione di Citochine. Nei Linfociti B gli LPS agiscono inducendo la proliferazione clonale, la differenziazione in Plasmacellule mature, la produzione di Anticorpi:

 

2011 Lipopolisaccaridi. © Dina Gomes
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